Diablo III tiene lugar en Santuario, un mundo de oscura fantasía. La mayoría de sus habitantes desconocen el hecho de que un puñado de héroes valientes y poderosos rescataron a Santuario de las fuerzas demoníacas del inframundo hace aproximadamente unos veinte años. Gran parte de aquellos héroes que se enfrentaron directamente a los ejércitos de los Infiernos Abrasadores, y tuvieron la suerte de sobrevivir, se volvieron locos por sus vivencias. Y la mayoría de los demás han enterrado sus angustiantes recuerdos y han expulsado los horrores de su mente. En Diablo III, los jugadores regresarán a Santuario para volver a hacer frente al mal bajo sus múltiples formas.

Diablo III será la continuación de Diablo II, con una interfaz sencilla, acción rápida y juego visceral que tanto esperan y disfrutan los jugadores de Diablo. También incluirá muchas novedades que llevarán la experiencia de juego de rol de acción de Diablo a un nivel superior.